Миметики рестрикции калорий: полифенолы и салициловая кислота

Полифенолы

Растительные соединения, принадлежащие к семейству полифенолов, могут представлять собой многообещающие источники потенциальных CRM. Полифенолы являются повсеместными фитохимическими веществами, характеризующимися большим химическим разнообразием. Они представляют собой одну из крупнейших групп вторичных метаболитов в растениях с более чем 8000 структурных вариантов. Полифенолы выполняют множество экологических функций в растительном мире, от защиты от биотических и абиотических стрессоров до коммуникации между царствами.

Наиболее распространенная классификация, используемая в литературе, подразумевает их разделение на две основные группы: 

• Флавоноиды (например, антоцианы, флаван-3-олы, флаваноны, флавонолы, флавонононы и изофлавоны)
• Нефлавоноиды (например, фенольные кислоты, стильбены и лигнаны). Такие как полиамины и NAD+ предшественники, эти соединения являются неизбежным компонентом рациона человека.

Около 800 различных полифенолов были обнаружены в широком ассортименте растительных продуктов питания и напитков, включая:

• ягоды
• цельнозерновые хлопья
• какао, кофе и чай

Некоторые продукты питания и напитки могут быть особенно богаты определенным классом полифенолов. Например:

• стильбены в красном вине
• фенольные кислоты в кофе
• флаваноны в цитрусовых
• флаванолы в какао
• изофлавоны в соевых продуктах.

Важно отметить, что на содержание полифенолов заметно влияют сорта растений, методы ведения сельского хозяйства и обработки пищевых продуктов. Все эти факторы объясняют высокую вариабельность профиля полифенолов в растительных продуктах питания и напитках.

Хотя это часто подвергалось критике, перевод состава пищи в потребление определенных полифенолов обычно достигается с использованием баз данных о составе пищевых продуктов, таких как Phenol-Explorer или база данных Министерства сельского хозяйства США (USDA) по флавоноидам. В зависимости от типа диеты, пола и других социально-демографических факторов среднее потребление полифенолов в рационе человека составляет примерно 1 г в день. К расчетным уровням потребления конкретных полифенолов из разных отчетов необходимо относиться особенно внимательно, поскольку базовые базы данных и методы расчета могут существенно различаться.

Несколько известных примеров полифенолов, которые могут имитировать CR у людей, включают ресвератрол, куркумин, эпикатехин, эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), галловую кислоту и кверцетин.

Ресвератрол

Основным представителем стильбенов в рационе человека является ресвератрол. Он был обнаружен у 100 видов растений из 35 таксономических семейств. Оценки суточного потребления ресвератрола варьируются от 100 до 933 мкг в испанском исследовании (комбинированный ресвератрол и piceid, производное глюкозида) до 6-8 мг, в основном из вин и продуктов из винограда. Согласно Phenol-Explorer, в бруснике (Vaccinium vitis-idaea) было обнаружено самое высокое содержание ресвератрола [3,00 мг / 100 г свежего веса [FW)]. Однако свежая кожица красного винограда также особенно богата ресвератролом, что способствует его относительно высокой концентрации (3,02 мг / 100 мл) в красном вине из мускатного винограда.

Куркумин

Куркумин — хорошо известное полифенольное соединение, выделенное из корневищ Curcuma longa (куркума). Растение часто выращивают для сбора корневищ и использования порошка куркумы в качестве специи и пищевого красителя. В среднем в индийском рационе содержится примерно 60–100 мг в день. Содержание куркумина в корневищах куркумы часто варьируется в зависимости от сорта, местоположения и условий выращивания. Однако, путем объединения данных из 14 различных образцов из 3 публикаций, среднее содержание куркумина в сушеной куркуме составляет 2213,57 мг / 100 г FW.

Эпикатехин и EGCG

Эпикатехин и EGCG относятся к подклассу флавано-3-олов флавоноидов. Уровень общего содержания флаванолов в рационе питания в Германии оценивался в 386 мг / сут, 192 мг / сут в США и 23 мг / сут в Нидерландах, подчеркивая большое расхождение в опубликованной литературе и проблемы, связанные с различиями в базовых базах данных о продуктах питания и оценках потребления. Из отдельных флавано-3-олов эпикатехин и катехин, по-видимому, составляют большую часть потребления с пищей (68 и 84 мг / сут соответственно) в США.

Недавно было высказано предположение, что расчетное потребление флаван-3-олов может быть интерпретировано только как маркер конкретных диетических моделей, но не как фактическое количество потребляемых веществ. Эпикатехин в изобилии содержится в различных фруктах и бобовых, таких как яблоки, груши, ягоды, какао и бобовые.

Аналогичным образом, EGCG является наиболее биологически активным и наиболее распространенным флаван-3-олом в зеленом чае. Количественные данные о содержании флаван-3-ола в продуктах питания в значительной степени оспариваются. Это связано с ограниченностью данных о рационе, которые необходимо предоставлять самостоятельно (например, вопросники о частоте употребления пищи), и неспособностью используемых в настоящее время методов точно оценить высокую вариабельность состава пищи. Ротвелл и др. сообщалось, что содержание флаван-3-олов варьировалось от 3 до 544 мг / 100 г в яблоках, шоколаде (темном) и зеленом чае.

Флавонол Кверцетин

Флавонол Кверцетин является одним из наиболее широко изученных полифенолов с точки зрения его противоопухолевой, антивозрастной и противовоспалительной активности. В основном он содержится в луке, яблоках и ягодах. Предполагаемый уровень потребления кверцетина в Соединенном Королевстве составляет 29,4 мг / сут, 20 мг / сут для населения Китая и 13,5 мг / сут в США. 

Галловая кислота

Другим примером потенциальных CRM является галловая кислота это хорошо известный полифенол, относящийся к классу фенольных кислот. Польское исследование оценило ежедневное потребление в 25 мг галловой кислоты, который можно найти в ягодах, цитрусовых, листовых овощах и соевых продуктах и известен в основном своим антиоксидантным действием. Однако чай также является важным источником галловой кислоты. Данные, опубликованные в Phenol-Explorer, показывают, что среднее содержание галловой кислоты в настое черного чая составляет 4,63 мг / 100 мл.

3,4-диметоксихалькон и 4,4'-диметоксихалькон

Недавно, халконы появились как еще один специфический подкласс полифенолов, который может квалифицироваться как CRM. 3,4-диметоксихалькон и 4,4'-диметоксихалькон, среди других халконов, были идентифицированы при анализе метаболитов (растений), индуцирующих аутофагию in vivo и продлевают здоровье и / или продолжительность жизни дрожжей, червей и мух. Позже было также показано, что 4,4'-диметоксихалькон улучшает фенотипы болезни Паркинсона у мышей при доставке в нейронную ткань с помощью целевых наночастиц, иллюстрирующий один интересный способ преодоления in vivo ограничений таких малых молекул. Также было показано, что изобакахалькон индуцирует аутофагию и усиливает химиотерапию у мышей. Халконы присутствуют в широком спектре растений и растительных экстрактов и, таким образом, доступны для человека с диетической точки зрения и используются в традиционной медицине на всех континентах.

Однако их концентрация в идентифицированных растениях часто неизвестна, и уровни потребления с пищей оценить невозможно. Например, изобакахалькон был обнаружен в съедобных или частично съедобных растениях Angelica keiskei (ашитаба), Artocarpus sp. (плод хлебного дерева), Erythrina fusca (фиолетовое коралловое дерево), Morus alba (белая шелковица) и Piper longum (длинный перец), среди прочих, и ему приписываются многочисленные свойства, способствующие укреплению здоровья. Следует отметить, что 4,4'-диметоксихалькон также был обнаружен в богатом халконом растении ашитаба. Хотя невозможно найти никакой конкретной информации о присутствии этих халконов в других продуктах питания, халконы, как правило, широко присутствуют в продуктах растительного происхождения, таких как помидоры, яблоки и бобовые.

Полифенолы в эпидемиологических и клинических исследованиях

Потребление полифенолов было эпидемиологически связано с благоприятным изменением широкого числа переменных, связанных со здоровьем, включая риск смертности. Однако пользу для здоровья и CR-подобные эффекты полифенолов трудно продемонстрировать на людях из-за широкой вариабельности химической структуры, биологического действия и сложности оценки их содержания в пищевых продуктах и приготовленных блюдах. Биодоступность является еще одним важным аспектом при оценке воздействия полифенолов на организм человека.

Было подсчитано, что циркулирующие концентрации как нативных, так и метаболических форм полифенолов находятся в диапазоне от наномолярных до низких микромолярных, и, следовательно, лишь небольшой процент обнаруживается в образцах мочи и плазмы. Кроме того, многие клинические исследования сосредоточены на богатых полифенолами экстрактах, соках или диетических программах, а не на чистых соединениях, часто с неизвестным точным составом. Эффекты часто значительно различаются в разных исследованиях, что, вероятно, может быть связано с небольшим размером когорты, большими различиями в дизайне исследования, разными дозами и когортами, а также лежащими в их основе сопутствующими факторами (например, приемом пищи до исследования).

Хотя ресвератрол имитирует некоторые аспекты CR у людей, текущие клинические испытания с добавлением ресвератрола и эпидемиологические исследования сообщают о многообещающих, но неоднозначных результатах. Количество доступных данных превысило бы цель этого обзора, и они более полно рассмотрены в другом месте.

Переносимость добавок в дозах до 1 г кажется довольно хорошей. Влияние добавок ресвератрола на массу тела и / или окружность талии (ОТ) изучалось в 4 исследованиях, из которых в трех было обнаружено снижение ОТ и в двух исследованиях было обнаружено снижение массы тела после приема ресвератрола. В двух отчетах было обнаружено снижение уровня холестерина, в то время как в шести других этого не произошло. Аналогичным образом, 1 исследование показало, что ресвератрол может повышать уровень триглицеридов (ТГ) у пациентов с сахарным диабетом.

В то время как в трех мета-анализах не наблюдалось влияния на уровень глюкозы после лечения ресвератролом, в трех исследованиях сообщалось, что ресвератрол может снижать уровень глюкозы в крови. В четырех публикациях также анализировались параметры, связанные с глюкозой, такие как уровни инсулина и гликированного гемоглобина (HbA1c). Авторы 3 мета-анализов, оценивающих уровень HbA1c, сообщили, что лечение ресвератролом может принести пользу пациентам.

Во время старения хроническое, стерильное воспаление, называемое инфламмейджингом, способствует возникновению возрастных заболеваний. В целом, мета-анализы выявили снижение уровней С-реактивного белка (CRP) и фактора некроза опухоли (TNF) у лиц, получавших ресвератрол, но не оказывали влияния на интерлейкин 6 (IL-6). В интервенционном исследовании с участием пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа (СД2), при лечении ресвератролом были продемонстрированы CR-подобные свойства с активацией AMPK и SIRT1 в биоптатах мышц. Однако более масштабное исследование продемонстрировало, что прием ресвератрола не влияет на предполагаемые молекулярные мишени CR у женщин в постменопаузе.

Эпидемиологические и клинические данные о пользе куркумина также растут. Куркумин, по-видимому, хорошо переносится и безопасен. Его плохая биодоступность может быть значительно увеличена несколькими диетическими веществами, такими как пиперин (компонент из черного перца). Недавно был проведен ряд клинических испытаний и мета-анализов, направленных на обобщение CR-подобных эффектов куркумина на человека. Основываясь на данных 8 РКИ, Харири и Хагигатдуст систематически оценивали доказательства влияния добавок куркумина на антропометрические показатели, такие как ИМТ, масса тела, WC и жировая масса. Они обнаружили, что куркумин при длительном приеме может снизить общее содержание жира в организме и висцеральный жир, но этого было недостаточно для существенного снижения массы тела и ИМТ. И наоборот, Акбари и др. объединили результаты 21 клинического исследования, в котором приняли участие в общей сложности 1604 человека, и продемонстрировали, что потребление куркумина значительно снижало ИМТ, массу тела и ОТК.

Хотя гиполипидемические эффекты куркумина на данный момент остаются неубедительными, метаанализ 7 рандомизированных исследований выявил положительное влияние на уровень общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) у пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Однако не было обнаружено существенного эффекта в отношении сывороточного холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП).

Представляет интерес тот факт, что куркумин может снижать концентрацию глюкозы в крови у людей с дисгликемией. Применение добавок куркумина в популяции пациентов с преддиабетом улучшило общую функцию β-клеток и уменьшило количество людей, у которых развился СД2. Аналогичным образом, было замечено, что добавки с куркуминоидами (т. Е. куркумин, десметоксикуркумин и бисдеметоксикуркумин) снижали уровень HbA1c и индекс оценки инсулинорезистентности модели гомеостаза (HOMA-IR) у пациентов с сахарным диабетом. Эти результаты были подтверждены только для HbA1c в ходе мета-анализа 11 исследований. Куркумин также был предметом интенсивных исследований из-за его хорошо известных противовоспалительных свойств. Интересно, что было замечено, что добавки с куркумином снижают циркулирующие концентрации провоспалительных биомаркеров и повышают уровень противовоспалительных медиаторов независимо от состояния здоровья. Действительно, результаты 32 исследований показали снижение уровня СРБ, ФНО-α, ИЛ-6 и повышение уровня ИЛ-10.

Флаван-3-олы, такие как эпикатехин и EGCG (также называемые катехинами), были тщательно исследованы на предмет их роли в здоровье и питании человека. Положительное влияние флаван-3-олов очевидно на кардиометаболические исходы. Результаты мета-анализа 156 РКИ свидетельствуют о том, что прием флаван-3-ола оказывает положительное влияние на острую / хроническую проточно-опосредованную дилатацию (FMD), систолическое (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД), общий холестерин, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, HbA1c и HOMA-IR. Более того, из доступных мета-анализов также сообщалось, что катехины обладают способностью снижать ИМТ, массу тела и ОТ, увеличивая скорость метаболизма даже при низкой дозе (около 300 мг в день). Однако текущие клинические данные, недавно подвергнутые метаанализу Хагигатдустом и Харири, не свидетельствуют о преимуществах катехинов в отношении медиаторов воспаления, таких как CRP, TNF-α и IL-6.

Кверцетин является одним из наиболее широко исследованных полифенолов. Завершено несколько клинических испытаний, оценивающих влияние добавок с кверцетином на профилактику и лечение хронических заболеваний. Мы получили данные 4 мета-анализов, которые охватывали данные о липидном профиле после приема кверцетина. Хотя эти анализы показали противоречивые результаты по показателям липидного профиля после лечения кверцетином, похоже, что изменения липидов плазмы, в частности ХС ЛПВП и ТГ, связаны с дозой кверцетина (выше 50 мг / сут) и продолжительностью приема добавки (около 8 недель). Текущие клинические данные также свидетельствуют о том, что прием кверцетина не влияет на ИМТ, массу тела и ОТ. И наоборот, результаты 4 мета-анализов показали явный эффект добавок кверцетина в снижении АД и регулировании параметров, связанных с уровнем глюкозы. Не сообщалось о значимом общем воздействии на медиаторы воспаления, за исключением СРБ у лиц с диагностированными заболеваниями.

Насколько нам известно, в настоящее время не проводятся или завершены клинические испытания, оценивающие действие упомянутых здесь халконов (4,4'-диметоксихалькон, 3,4-диметоксихалькон, изобакахалькон). Однако, учитывая высокий интерес к богатым полифенолами экстрактам и диетическим продуктам, вполне вероятно, что эти соединения присутствуют в некоторых составах, протестированных в клинических исследованиях.

Салициловая кислота

Салициловая и ацетилсалициловая кислоты используются в медицине более века и квалифицируются как CRM, поскольку они могут вызывать аутофагию и продлевать продолжительность жизни модельных организмов. Следует отметить, что ацетилсалициловая кислота быстро превращается в более активную форму салицилат гидролазами крови и тканей. Как нестероидный, противовоспалительный, противомикробный, жаропонижающий и обезболивающий препарат, он обладает высоким терапевтическим потенциалом.

За много веков до того, как стало доступно синтетическое производство аспирина, люди использовали эти свойства, используя кору ивы в качестве естественного источника салициловой кислоты. Поскольку салициловая кислота занимает центральное место в растениях как средство защиты от различных патогенов, она входит в состав различных пищевых продуктов, таких как фрукты, овощи, специи и зелень. Кроме того, она также используется в качестве пищевого консерванта.

Суточная доза сильно варьируется в зависимости от различных диетических привычек. Основными источниками пищи являются фрукты, фруктовые соки, вина и овощи. Например:

• Черная смородина и черника содержат примерно 0,8 и 0,6 мг / кг соответственно
• Нектарины содержат более 3 мг / кг
• Среди овощей спаржа богата салицилатами - до 1,3 мг / кг, а белый лук - 0,8 мг / кг.

Примечательно, что в продуктах, содержащих много специй, наблюдается значительно более высокий уровень салицилатной кислоты, который при употреблении в больших количествах может достигать уровня низких доз аспирина (для сравнения: одна стандартная таблетка аспирина содержит 75 мг ацетилсалициловой кислоты). Например, тмин, паприка, тимьян и мята содержат 20-50 мг / кг салицилата.

Таким образом, предполагается, что диеты, богатые специями, такие как меню южной Индии, могут содержать 12-13 мг в день. Наблюдаются значительные различия в заявленных уровнях, примером чего является содержание салицилатов в апельсиновом соке, варьирующееся от 0,47 до 3,02 мг на литр.

Систематический обзор содержания салицилатов в продуктах питания населения Шотландии показал, что предполагаемое потребление салицилатов составляет 4,42 и 3,16 мг / сут для мужчин и женщин соответственно. В другом исследовании были подсчитаны уровни суточного потребления 1,41 мг (мужчины) и 1,34 мг (женщины) в день в когорте южногерманцев, при этом основными источниками пищи были цитрусовые (30%) и ягоды (24%).

Салициловая кислота и производные в эпидемиологических и клинических исследованиях

Салициловая кислота и ее производные (например, ацетилсалициловая кислота в составе аспирина) в различных коммерческих составах широко используются в медицине в течение нескольких десятилетий, в первую очередь благодаря своим противовоспалительным и обезболивающим свойствам. Аспирин инактивирует циклооксигеназы-1 и−2, что приводит к ингибированию синтеза простагландинов. Сопровождается снижением агрегации тромбоцитов, что также может предотвращать и лечить сердечно-сосудистые заболевания. Высвобожденная салициловая кислота обладает широким спектром дополнительных биологических активностей, включая противовоспалительные, -окислительные и -пролиферативные свойства.

Совсем недавно внимание привлек длительный прием аспирина в низких и средних дозах в качестве профилактической стратегии укрепления здоровья. Было проведено несколько клинических испытаний и их мета-анализов. Регулярное употребление аспирина было связано с улучшением сердечно–сосудистой системы и снижением риска развития рака, особенно колоректального типа. Доказательства противоракового действия аспирина и салицилатов получены в ходе интервенционных, эпидемиологических и доклинических исследований.

Было высказано предположение, что химиопрофилактический эффект потребления аспирина обусловлен салициловой кислотой, образующейся в организме, и что диетические салицилаты могут действовать аналогично. В соответствии с более высоким содержанием салицилатов в продуктах растительного происхождения, небольшие исследования показали, что у вегетарианцев уровень экскреции в сыворотке крови и с мочой выше, чем у невегетарианцев, в то время как средний уровень в сыворотке крови у вегетарианцев был только у 11% пациентов, ежедневно принимавших аспирин.

Авторы обнаружили широкие диапазоны и совпадения сывороточных концентраций у вегетарианцев и пациентов, получавших аспирин, что позволяет предположить, что в некоторых случаях возможно повысить уровень циркулирующей салициловой кислоты диетическими средствами. Уровни салицилатов в тканях могут по-разному реагировать на потребление с пищей, и пока неясно, какую роль они играют в описанных эффектах. Следует отметить, что, подобно регулярному приему аспирина, вегетарианство и диеты с низким содержанием мяса были связаны со снижением риска развития рака в несколько раз. Однако исследования Janssen et al. предполагают, что количество ацетилсалициловых кислот в рационе питания, вероятно, слишком низкое, чтобы повлиять на риск заболевания. Таким образом, остается спорным вопрос о том, достаточно ли диетического потребления салицилатов для повышения активности, защищающей от заболеваний.

В большинстве исследований, указывающих на защитные эффекты аспирина от различных заболеваний, использовались дозы, которые, вероятно, превышают уровни потребления с пищей как минимум в 10 раз, а требуемые исследования с дозами, достижимыми с помощью диеты (<15 мг / сут), в настоящее время отсутствуют. Таким образом, накопленные эффекты длительного потребления салицилатов с низким содержанием салицилатов в рационе остаются неуловимыми. Однако следует отметить, что ежедневное употребление доз всего 10 мг, как сообщалось, вызывает желудочно-кишечные осложнения, особенно кровотечения и язвы, при употреблении в течение более месяца, что подчеркивает необходимость тщательных долгосрочных интервенционных исследований с использованием низких доз, которые учитывают уровни потребления салицилатов с пищей.

Выводы и перспективы

Рестрикция калорий и различные виды голодания постепенно находят клиническое применение не только в качестве вариантов снижения веса: эти разработки сопровождаются растущим клиническим интересом к потенциалу природных и синтетических CRM для улучшения состояния и лечения заболеваний или поддержки существующих методов лечения, таких как химиотерапия.

Приоритетными целями, вероятно, будут заболевания, связанные с возрастом, и заболевания с сопутствующими аутофагическими нарушениями. Природные кандидаты CRM широко присутствуют в пищевых продуктах и в большинстве случаев неизбежно потребляются людьми. Учитывая их широкое распространение в продуктах растительного происхождения (особенно полифенолах и полиаминах), вполне возможно, что эти соединения способствуют благотворному воздействию здорового питания. Тем не менее, на сегодняшний день к конкретным диетическим рекомендациям следует относиться с осторожностью, поскольку остается слишком много неопределенностей относительно биодоступности, концентрации в пище, стабильности и оптимальных уровней потребления.

Кроме того, оценки уровней CRM в программах здорового питания, таких как DASH, HEI-2010, AHEI-2010 или aMED, в значительной степени неуловимы и должны быть оценены в будущих исследованиях, поскольку они могут дополнять или быть ответственны за некоторые полезные эффекты этих диет. Наряду с обсуждаемыми здесь природными CRM, другие непищевые вещества также обладают свойствами, имитирующими CR. К ним, в частности, относятся рапамицин, метформин и синтетические активаторы сиртуина.

В целом, перспективную и развивающуюся область диетических CRM-кандидатов необходимо рассматривать с научной строгостью, поскольку значительная часть доказательств их воздействия на человека получена в результате эпидемиологических и / или маломасштабных исследований, часто проводимых с использованием экстрактов на растительной основе, содержащих многочисленные биологически активные вещества. Проблемы также могут возникнуть при переводе доклинических и эпидемиологических данных о пищевых веществах и веществах, выделяемых организмом, в клинические исследования.

Для многих из обсуждаемых здесь веществ еще предстоит собрать важные данные: о биодоступности при приеме внутрь, стабильности во всем кишечном тракте, метаболизме, усвоении клетками, распределении по организму, органоспецифических эффектах, взаимодействии с путями эндогенного биосинтеза в организме и уровнях биологической активности, и это лишь некоторые из них. Необходимы углубленные исследования этих вопросов в развивающейся области диетических CRM (и других компонентов рациона). Для диетических CRM различные исходные уровни потребления, вероятно, влияют на результаты различных схем дозирования. Например, среднесуточные уровни потребления спермидина, по оценкам, сильно различаются в разных странах, что коррелирует с валовым внутренним продуктом, что может повлиять на эффективность доз, близких к базовым для диетического рациона.

Наконец, благодаря накоплению доклинических и клинических данных, CRM становятся перспективной областью исследований в будущем, которой следует детально заниматься как клиническим исследователям, так и исследователям в области питания. Необходимы более масштабные интервенционные исследования для подтверждения первых многообещающих данных эпидемиологических и маломасштабных клинических испытаний. Что касается диетических CRM, то необходима детальная оценка существующих баз данных о продуктах питания, и в клинических испытаниях должны тщательно учитываться диетические привычки и состав продуктов питания исследуемых групп. Будет интересно посмотреть, как обсуждаемые здесь соединения способствуют благотворному воздействию хорошо охарактеризованных здоровых диет. В конечном итоге существующие и недавно разработанные планы здорового питания могут быть оптимизированы с учетом уровней диетических кандидатов в CRM.