Механизмы старения: сенесценция

Сенесценция — это ключевой механизм, который играет важную роль в процессе старения и развитии возраст-ассоциированных заболеваний. Клетки, переходящие в состояние сенесценции, утрачивают способность к делению, но продолжают функционировать и выделять биологически активные вещества, что способствует хроническому воспалению и повреждению тканей. Накопление таких клеток в организме с возрастом ведет к развитию различных патологий.

Механизмы формирования сенесценции

Сенесценция может быть вызвана различными факторами, такими как укорочение теломер, накопление повреждений ДНК, окислительный стресс и хроническое воспаление. 

• Укорочение теломер: каждое деление клетки сопровождается укорочением теломер - концевых участков хромосом, которые защищают генетический материал от деградации. Когда теломеры достигают критически короткой длины, клетка переходит в состояние сенесценции, предотвращая дальнейшие деления и возможные мутации.
• Окислительный стресс: активные формы кислорода (АФК) являются важными факторами, способствующими старению клеток. Они вызывают повреждения ДНК, белков и липидов, что в конечном итоге приводит к клеточной дисфункции и сенесценции.
• Повреждения ДНК: накопление повреждений ДНК, таких как двуцепочечные разрывы, вызывает активацию сигнальных путей, ведущих к остановке клеточного цикла и сенесценции.
• Хроническое воспаление: повышение уровня воспалительных маркеров, таких как интерлейкины и факторы некроза опухолей альфа (TNF-α), способствуют активации сенесценции. 

Эти воздействия активируют сигнальные пути, которые приводят к остановке клеточного цикла и переходу клеток в сенесцентное состояние. Сенесцентные клетки выделяют широкий спектр провоспалительных цитокинов, хемокинов, факторов роста и протеаз, формируя так называемый секреторный фенотип, ассоциированный со старением (SASP). В некоторых случаях сенесценция выполняет защитную роль, предотвращая неконтролируемое деление поврежденных клеток и развитие опухолей. С другой стороны, SASP может вызывать повреждения окружающих клеток и способствовать прогрессированию возраст-ассоциированных заболеваний, таких как атеросклероз, остеоартрит, нейродегенеративные и онкологические заболевания.

Сенолитики

Разработка стратегий, направленных на удаление сенесцентных клеток или подавление их негативного воздействия, является одной из перспективных областей исследований в геронтологии. Сенолитики представляют собой класс препаратов, способных избирательно уничтожать сенесцентные клетки.

Примеры сенолитиков:

1. Дазатиниб и Кверцетин: комбинация препаратов показывает эффективность в удалении сенесцентных клеток. Дасатиниб — ингибитор тирозинкиназ, а кверцетин — природный флавоноид с антиоксидантными свойствами. Комбинация используется во многих клинических исследованиях.
2. Навитоклакс (ABT-263): сенолитик ингибирует белки семейства BCL-2, что приводит к апоптозу сенесцентных клеток. Однако его клиническое применение ограничено из-за побочных эффектов, таких как тромбоцитопения и нейтропения.
3. Физетин: природный флавоноид, содержащийся в фруктах и овощах, который демонстрирует способность вызывать апоптоз некоторых типов сенесцентных клеток. Исследования показывают, что физетин может быть эффективен при лечении различных возраст-ассоциированных заболеваний.

Сеноморфы

Сеноморфы — это препараты, которые не удаляют сенесцентные клетки, а изменяют их секреторный фенотип, снижая негативное воздействие на окружающие ткани. Это может быть полезно в случаях, когда удаление сенесцентных клеток нежелательно или невозможно.

Примеры сеноморфов:

1. Метформин: широко известный препарат для лечения сахарного диабета 2 типа, который подавляет активность SASP и снижает воспаление, связанное с влиянием сенесцентных клеток.
2. Рапамицин: ингибитор mTOR пути, который снижает продукцию SASP и замедляет старение на клеточном уровне.

Сенесценция — это сложный и многогранный процесс, играющий важную роль как в защите организма, так и в развитии возраст-ассоциированных заболеваний. Глубокое понимание механизмов сенесценции и разработка новых терапевтических подходов могут стать ключом к продлению активной и здоровой жизни. Разработка и применение сенолитиков и сеноморфов открывают новые перспективы в терапии замедлении старения. Хотя они уже показывают многообещающие результаты в доклинических исследованиях, их внедрение в клиническую практику требует дополнительных исследований, направленных на обеспечение безопасности и эффективности. 

Список литературы

1. Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020;288(5):518-536. doi:10.1111/joim.13141

2. Ильющенко А.К., Мачехина Л.В., Ткачева О.Н., Балашова А.В., Мельницкая А.А., Чуров А.В., Стражеско И.Д. Сенолитические препараты: возможность применения в клинической практике. Проблемы геронауки. 2023;(1):7-14. https://doi.org/10.37586/2949-4745-1-2023-7-14