Инфламэйджинг как механизм старения

Инфламейджинг (inflammaging) — буквально «воспалительное старение» — представляет собой процесс хронического воспаления низкой интенсивности, который сопровождает старение и является значительным фактором в развитии возраст-ассоциированных заболеваний. 

Факторы развития

В развитие инфламейджинга вносят значимый вклад следующие факторы:

Наличие сенесцентных клеток

Сенесцентные клетки — это клетки, которые прекратили деление в ответ на различные виды стресса, такие как повреждение ДНК. Эти клетки остаются метаболически активными и выделяют провоспалительные цитокины, хемокины и ферменты, известные как SASP (сенесцентный ассоциированный секреторный фенотип). SASP способствует хроническому воспалению и повреждению окружающих тканей, усиливая процесс старения.

Митохондриальная дисфункция

Стареющие митохондрии часто продуцируют избыточное количество реактивных форм кислорода (ROS), что ведет к окислительному стрессу и повреждению клеток. Это вызывает активацию воспалительных путей, таких как NF-κB и NLRP3 инфламмасома (специальных белковых комплексов, которые являются частью врожденного иммунитета и отвечают за воспаление), которые усиливают системное воспаление.

Иммунное старение

С возрастом происходит снижение функции иммунной системы, известное как иммунное старение. Оно характеризуется сокращением количества и функциональности иммунных клеток, таких как Т- и В-лимфоциты, и увеличением популяций миелоидных супрессорных клеток и макрофагов, которые могут способствовать хроническому воспалению.

Эпигенетические изменения

Под эпигенетическими изменениями понимают изменения в фенотипе (то есть во внешнем проявлении набора признаков, возникающие вследствие изменений во внешней структуре ДНК, но не в последовательности составляющих частей ДНК). 

Эпигенетические изменения происходят под влиянием факторов внешней среды. К эпигенетическим изменениям ДНК относится метилирование (добавление метильной группы CH3- к структуре ДНК) и модификации гистонов (специальных белков в ядре клетки), которые могут регулировать экспрессию (проявляемость) генов, связанных с воспалением. Эпигенетические изменения могут приводить к устойчивой активации провоспалительных генов.

Изменения в микробиоте кишечника

Кишечная микробиота представляет собой комплексную экосистему из триллионов микроорганизмов, которые выполняют множество функций, включая метаболизм питательных веществ, образование короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и регуляцию иммунной системы.

Влияние изменений микробиоты на инфламейджинг опосредуется следующими факторами:

• Дисбиоз и уменьшение микробного разнообразия
• Повышенная проницаемость кишечника
• Снижение уровня КЦЖК
• Повышение уровня эндотоксинов

Состав микробиоты кишечника изменяется с возрастом, что может нарушать барьерную функцию кишечника и способствовать системному воспалению через транслокацию микробных продуктов в системное кровообращение.

Инфламейджинг характеризуется наличием ряда биомаркеров, которые отражают хроническое воспаление и его вклад в процесс старения. Эти биомаркеры можно классифицировать на молекулярные, клеточные и гуморальные. 

Молекулярные биомаркеры

C-реактивный белок (CРБ)

CРБ является классическим маркером системного воспаления, синтезируемым в печени в ответ на провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6 (IL-6). Уровни CРБ повышаются при хроническом воспалении, что коррелирует с риском сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертностью у пожилых людей.

Интерлейкин-6 (IL-6)

IL-6 - это ключевой цитокин в развитии инфламейджинга. Он участвует в регуляции воспалительного ответа и его уровни увеличиваются с возрастом. IL-6 также связан с увеличением риска хронических заболеваний, таких как атеросклероз и диабет.

Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α)

TNF-α — важный провоспалительный цитокин, который играет роль в системном воспалении и старении. Повышенные уровни TNF-α связаны с саркопенией, когнитивными нарушениями и метаболическими заболеваниями у пожилых людей.

Интерлейкин-1 бета (IL-1β)

IL-1β является еще одним важным провоспалительным цитокином, участвующим в инфламейджинге. Он стимулирует экспрессию других провоспалительных молекул и способствует хроническому воспалению.

Клеточные биомаркеры

К ним относится наличие уже упомянутых сенесцентных клеток и изменения в составе и функционировании клеток иммунной системы.

Гуморальные биомаркеры

Метаболические маркеры

Повышенные уровни глюкозы и инсулина в крови могут свидетельствовать о наличии метаболического синдрома и диабета 2-го типа, которые связаны с хроническим воспалением. Инсулинорезистентность часто сопровождается повышением уровня провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNF-α.

Маркеры окислительного стресса

Реактивные формы кислорода (ROS) и продукты их взаимодействия, такие как малоновый диальдегид (MDA) и 8-изопростаны, служат маркерами окислительного стресса, который способствует инфламейджингу. Окислительный стресс повреждает клетки и вызывает воспаление.

Инфламейджинг является сложным и многофакторным процессом, включающим клеточные и молекулярные механизмы, такие как:

• сенесцентные клетки
• митохондриальная дисфункция
• иммунное старение
• эпигенетические изменения
• микробиота кишечника. 

Биомаркеры старения, такие как CRP, IL-6, TNF-α, сенесцентные клетки и маркеры окислительного стресса, играют ключевую роль в патофизиологии инфламейджинга. Эти маркеры не только отражают уровень хронического воспаления, но и могут быть использованы для прогнозирования риска возраст-ассоциированных заболеваний и разработки новых терапевтических подходов.

Литература по теме:

1. Franceschi, C., Garagnani, P., Parini, P., Giuliani, C., & Santoro, A. (2018). Inflammaging: a new immune–metabolic viewpoint for age-related diseases. Nature Reviews Endocrinology, 14(10), 576-590. [DOI: 10.1038/s41574-018-0059-4](https://doi.org/10.1038/s41574-018-0059-4).

2. Xu, M., Pirtskhalava, T., Farr, J. N., & Kirkland, J. L. (2018). Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nature Medicine, 24(8), 1246-1256. [DOI: 10.1038/s41591-018-0092-0](https://doi.org/10.1038/s41591-018-0092-0).

3. Childs, B. G., Durik, M., Baker, D. J., & van Deursen, J. M. (2017). Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy. Nature Medicine, 21(12), 1424-1435. [DOI: 10.1038/nm.4000](https://doi.org/10.1038/nm.4000).

4. Thevaranjan, N., Puchta, A., Schulz, C., Naidoo, A., Szamosi, J. C., Verschoor, C. P., ... & Bowdish, D. M. (2017). Age-associated microbial dysbiosis promotes systemic inflammation and intestinal permeability leading to macrophage dysfunction. Cell Host & Microbe, 21(4), 455-466. [DOI: 10.1016/j.chom.2017.03.002](https://doi.org/10.1016/j.chom.2017.03.002).

5. Shaw, A. C., Joshi, S., Greenwood, H., Panda, A., & Lord, J. M. (2019). Aging of the innate immune system. Current Opinion in Immunology, 29, 54-60. [DOI: 10.1016/j.coi.2019.04.001](https://doi.org/10.1016/j.coi.2019.04.001).

6. Kushner, I., & Rzewnicki, D. L. (2020). The acute phase response: General aspects. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM), 58(4), 577-586. [DOI: 10.1515/cclm-2019-1106](https://doi.org/10.1515/cclm-2019-1106).