Длина теломер — важнейший биомаркер клеточного старения

Теломерами называют концевые участки линейной хромосомной ДНК, состоящие из многократно повторяющихся (1000–2000 раз) нуклеотидных последовательностей (5’—TTAGGG—3’). Общая длина теломер (ДТ) составляет до 15 тысяч нуклеотидных пар (т.н.п.) на каждую хромосому. На 3’-конце теломеры имеют длинный одноцепочечный участок ДНК (150–200 нуклеотидов), образующий петлю по типу лассо — Т-петлю. На этом участке с теломерами связано несколько белков (TRF1, TRF2, POT1, TIN2, TPP1, Rap1), образующих защитный «колпачок» — шелтериновый комплекс. Именно шелтерин, защищая линейные концы хромосом от деградации и слияния, участвует в поддержании стабильности генома. При снятии «шелтериновой защиты», критическом укорочении теломер, что наблюдается в сенесцентных (старых) клетках, говорят о развитии дисфункции теломер. В этом случае кончики хромосом могут «слипаться», подвергаться хромосомным аберрациям, что чаще всего приводит к злокачественным новообразованиям. Незащищенные концы хромосом воспринимаются клеткой как повреждение генетического материала, в результате чего активируется репарация ДНК. Не только укорочение теломер, но и повреждение компонентов шелтеринового комплекса инициируют дисфункцию теломер и нестабильность генома. 

В норме каждый раунд репликации хромосом приводит к укорочению теломер. Это происходит потому, что аппарат репликации клетки не в состоянии обеспечить полную репликацию концов хромосом. С каждым клеточным делением теломеры укорачиваются на 30–150 пар оснований. После того, как длина теломерной ДНК становится угрожающе низкой, клетка прекращает делиться и входит в состояние сенесцентности. Активируются система репарации повреждений и ингибиторы клеточного цикла (р21, р53, р16 Ink4a). Весь процесс в лучшем случае завершается апоптозом — программируемой смертью клетки, однако чаще сенесцентные клетки демонстрируют устойчивость к апоптозу и, обладая секреторным фенотипом, становятся важнейшим источником хронического воспаления в организме. Поскольку сенесцентные клетки не способны к делению, репликативное клеточное старение является основным механизмом дегенеративных изменений, но, с другой стороны, может служить защитным механизмом против злокачественной трансформации (1).

Укорочение теломер может запустить не только репликативное клеточное старение, но и другие ключевые механизмы старения, а именно: нестабильность генома, истощение пула стволовых клеток, митохондриальную дисфункцию, эпигенетические нарушения. ДТ была предложена в качестве биомаркера старения. В исследовании, отслеживающем динамику ДТ у птиц вида Зебровая амадина, было показано, что ДТ на 25 день жизни была точным предиктором продолжительности жизни у этого вида [334].

Исследование GERA (Genetic Epidemiology Research on Adult Health and Aging), которое включало более 100000 человек, показало, что ДТ положительно коррелирует с выживаемостью у людей старше 75 лет, т. е. более длинные теломеры обеспечивают больше лет предстоящей жизни. Некоторые исследования показывают, что детерминантой долголетия является не ДТ как таковая, а скорость укорочения теломер. У лабораторных мышей теломеры укорачиваются в 100 раз быстрее, чем у человека, объясняя более короткую продолжительность жизни у мышей (2–3 года) по сравнению с человеком, несмотря на более длинную ДТ при рождении (5–150 тысяч пар оснований у мыши против 15–20 тысяч пар оснований у человека). Аналогичная картина наблюдается и у собак, у которых скорость укорочения теломер в 10 раз выше, чем у человека. Другие полагают, что не ДТ как таковая или скорость укорочения теломер, а скорость накопления коротких теломер является предиктором индивидуальной продолжительности жизни. В любом случае способность отдельных видов поддерживать ДТ определяет их продолжительность жизни и здоровье. Ведь ДТ отражает способность тканей к восстановлению после повреждений, а это — ключевой механизм поддержания жизнеспособности. Хорошо изучена роль ДТ для здоровья сердечно-сосудистой системы, мозга, иммунной системы. 

В Health ABC Study, в котором участвовало 2734 недементных пожилых человека, средний возраст которых был 70 лет, короткие теломеры были связаны с более быстрым угасанием когнитивных функций (2). В исследовании 152 человек 18–55 лет, которым проводилось введение риновируса интраназально и отслеживались признаки ОРВИ, ДТ была обратно пропорционально связана с риском заболевания (3).

Поддерживает ДТ фермент теломераза, которая достраивает теломерные повторы ДНК. Теломераза представляет собой рибонуклеопротидный комплекс и относится к классу РНК-зависимых ДНК-полимераз, или обратных транскриптаз. Она включает в себя теломеразную обратную транскриптазу (TERT) и теломеразную РНК (TERС), используемую для синтеза теломерной ДНК в качестве матрицы. Предположение о существовании механизма поддержания длины теломер первым в мире высказал А. М. Оловников.

В 1984 г. такой фермент был открыт Кэрол Грейдер и назван теломеразой, а в 2009 г. Э. Блэкберну, К. Грэйдер и Д. Шостаку за открытие этого фермента и цикл работ по изучению теломер и теломеразы была присуждена Нобелевская премия.

Высокая активность теломеразы (АТ) наблюдается в эмбриональных, стволовых и раковых клетках, половых клетках человека в течение всей его жизни. В клетках, дифференцировка которых завершена, АТ падает и их теломеры начинают укорачиваться с каждым делением, т. е. с каждым делением такие клетки приближаются к состоянию старения. Эта картина характерна для большинства клеток эукариот. Однако и здесь есть редкие, но важные исключения. Теломеразная активность обнаруживается в таких «смертных» клетках, как макрофаги и лимфоциты. 

Важнейшей функцией теломеразы является поддержание нормального функционирования митохондрий. Теломераза защищает митохондрии, участвуя в поддержании ДТ. Помимо этого, у нее существует и нетеломерный механизм защиты митохондрий. TERT способна перемещаться из ядра клеток в митохондрии при окислительном стрессе и связываться с мтДНК. Эта локализация в условиях стресса может оказывать протективное воздействие как на митохондрии, так и на клетку в целом. Наблюдения показывают, что митохондриальная теломераза уменьшает выработку АФК и защищает мтДНК от повреждения. Другие теломернезависимые функции TERT связаны с регуляцией экспрессии генов, внутриклеточных сигнальных путей, в т. ч. провоспалительных, а также с обеспечением стрессоустойчивости клеток. Как и ДТ, теломераза находится под генетическим контролем и воздействием факторов внешней среды, подвергаясь эпигенетической регуляции. 

Наиболее широко распространенным методом определения ДТ в клинических и эпидемиологических исследованиях является определение ДТ в лейкоцитах (ДТЛ). Известно, что существует высокая корреляция между ДТЛ и ДТ в соматических клетках, поэтому ДТЛ может служить суррогатным показателем для определения относительной ДТ в других тканях, за исключением малопролиферирующих, таких как мозг, жировая ткань и печень, где этого соответствия нет. В экспериментальных и клинических работах получены данные о том, что ДТЛ отражает ДТ в стволовых клетках и соответствует ДТ в эндотелиальных клетках, что позволяет рассматривать ДТЛ как биомаркер старения сосудов.   

1. Eppard, M., Passos, J.F. & Victorelli, S. Telomeres, cellular senescence, and aging: past and future. Biogerontology 25, 329–339 (2024).

2. Yaffe K, Lindquist K, Kluse M, Cawthon R, Harris T, Hsueh WC, Simonsick EM, Kuller L, Li R, Ayonayon HN, Rubin SM, Cummings SR; Health ABC Study. Telomere length and cognitive function in community-dwelling elders: findings from the Health ABC Study. Neurobiol Aging. 2011 Nov;32(11):2055-60.

3. Cohen S, Janicki-Deverts D, Turner RB, et al. Association Between Telomere Length and Experimentally Induced Upper Respiratory Viral Infection in Healthy Adults. JAMA. 2013;309(7):699–705.